presentation_these_necker/presentation.tex

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% Ref https://mirror.ibcp.fr/pub/CTAN/macros/luatex/latex/emoji/emoji-doc.pdf
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% For linux :https://github.com/samuelngs/apple-emoji-linux
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%Graphics and Videos
% https://tex.stackexchange.com/questions/89088/how-to-embed-video-and-animation-in-latex-and-latex-beamer-step-by-step
\usepackage{graphicx} %The mode "LaTeX => PDF" allows the following formats: .jpg  .png  .pdf  .mps
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  \begingroup
    \renewcommand\thefootnote{}\footnote{{\tiny #1}}%
    \addtocounter{footnote}{-1}
  \endgroup
}

%Page de titre:
\title[\emoji{dna} Projet de thèse]{\emoji{dna} Projet de thèse -- Présentation au TAGC}
\subtitle{Integrative genomics to unravel meaningful and targetable regulatory pathways for
personalized treatment of t-cell acute lymphoblastic leukemia.}

\author{Dr. Thomas Steimlé}
\institute[OH]{
  \vfill
  \begin{figure}[!b]
    \centering
    \includegraphics[height=1.5cm]{Images/amu.png}
    \hspace*{5cm}
    \includegraphics[height=1.5cm]{Images/logo_tagc.png}
  \end{figure}
}
\date{1 Février 2023}

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\begin{document}

\begin{frame}
\maketitle
\thispagestyle{empty}

\end{frame}

\begin{frame}
  \frametitle{\emoji{crab} Introduction LAL-T}
  \begin{itemize}
    \item<1-> La leucémie aiguë lymphoïde T (LAL-T) est une onco-hémopathie résultant de la \alert{tansformation maligne d'un lymphocyte T immature}.
    \item<2-> Maladie rare ($\simeq$ 120 cas/an en France) pic d'incidence à l'enfance entre 5 et 10 ans.
  \end{itemize}
  \centering
    \includegraphics<2->[width=\textwidth]{Images/histogram_ages.pdf}
\end{frame}

\begin{frame}
  \frametitle{\emoji{thermometer} Clinique}
  \begin{itemize}
    \item<1-> La survenue des symptomes est brutale (aiguë).
    \item<2-> Envahissement médullaire impactant les fonctions de \alert{l'ensemble des lignées sanguines}
    \item[]\begin{itemize}
      \item<3-> Lignée érythrocytaire $\rightarrow$ anémie $\rightarrow$ dyspnée.
      \item<4-> Lignées lymphocytaire et granuleuse $\rightarrow$ lymphopénie et neutropénie $\rightarrow$ infections opportunistes.
      \item<5-> Lignée mégacaryocytaire $\rightarrow$ thrombopénie $\rightarrow$ saignement.
    \end{itemize}
    \item<6-> Des localisations cutanées (leucémides), pulmonaires (leucostase), testiculaires, neurologiques ou d'autres organes
    peuvent enrichir ces symptômes. Ainsi que des thromboses du fait de l'augmentation de la viscosité sanguine.
  \end{itemize}
\end{frame}

\begin{frame}{\emoji{microscope} Diagnostic}
  \begin{columns} 
  % Column 1
      \begin{column}{.5\textwidth}
        \begin{itemize}
          \item<1-> Prise de sang et myélogramme
          \item<2-> Numération formule sanguine: cytopénies + cellules immatures
          \item<3-> Cytologie sanguine et médullaire: cellules blastiques > 20\%
          \item<4-> CMF: lymphoblastes de la lignée T (a minima cCD3+)
        \end{itemize}
      \end{column}
  % Column 2    
      \begin{column}{.5\textwidth}
        \begin{center}
          \includegraphics<1>[width=\textwidth]{Images/buffy_coat.jpeg}
          \includegraphics<2>[width=\textwidth]{Images/scat_all.png}
          \includegraphics<3>[width=\textwidth]{Images/cyto_blastes_t.jpg}
          \includegraphics<4>[width=\textwidth]{Images/cmf_lalt.jpg}
        \end{center}
      \end{column}
  \end{columns}
\end{frame} 

\begin{frame}{\emoji{chart-decreasing} Pronostic}
  \frametitle{Traitements: example du GRAALL-05}
  \begin{itemize}
    % {\small
    \item<1-> \textbf{Pro-phase}: corticothérapie haute dose (Predisone) associé à un anti-métabolite (inhibiteur de la dihydrofolate reductase, methotrexate) 
    \item<2-> \textbf{Induction}: 
    \item[]\begin{itemize}\scriptsize
      \item<2-> Vincristine (poison du fuseau)
      \item<2-> Prednisone (corticoïde)
      \item<2-> Daunorubicine (intercalant, anthracycline)
      \item<2-> L-asparaginase (inhibiteur compétitf de l'asparaginase)
      \item<2-> Cyclophosphamide (alkylant).
      \item<2-> +/- Intrathécal MTX + Ara-c + Prednisone.
    \end{itemize}
    \item<3-> \textbf{Consolidation}: 6 cures
    \item[]\begin{itemize}\scriptsize
      \item<3-> Aracytine (analogue nucleosidique des pyrimidines T-C) 
      \item<3-> Dexaméthasone
      \item<3-> L-asparaginase
      \item<3-> Vincristine
      \item<3-> 6-mercaptopurine (analogue des purines)
      \item<3-> VP-16 (etoposide, alkaloïde inhibiteur topoisoméraseII)
    \end{itemize}
    \item<4-> \textbf{Interphase}: Méthotrexate + L-asparaginase
    \item<5-> \textbf{Allo-HSCT} ou \textbf{Intensification tardive}
    \item<6-> \textbf{Maintenance} ~2 ans méthotrexate + 6-mercaptopurine.
    % }
  \end{itemize}
\end{frame}

\begin{frame}{\emoji{chart-decreasing} Pronostic}
  \begin{columns} 
    % Column 1
    \begin{column}{.5\textwidth}
      \begin{itemize}
        \item<1-> Survie globale à 3 ans chez l'adulte de 67 \% (GRAALL-2005).
        \item<2-> $1/4$ des cancers de l'enfant, OS 77 \% \newline à 5 ans\footnotemark[2].
      \end{itemize}
    \end{column}
    % Column 2
    \begin{column}{.5\textwidth}
      \begin{center}
        \includegraphics<1>[width=\textwidth]{Images/OS_graall.png}
        \includegraphics<2>[width=.8\textwidth]{Images/os_KM_FRALLE2000.png}
      \end{center}
    \end{column}
  \end{columns}
  \vfill
  \footnotetext[1]{Trinquand A et al. J Clin Oncol. 2013;31(34):4333-4342.}
  \footnotetext[2]{Petit A et al. Blood. 2018;131(3):289-300.}
\end{frame}

{\setbeamercolor{background canvas}{bg=bgturq}
\begin{frame}[c]
  \metroset{block=fill}
  \vspace{1cm}
  \begin{alertblock}{\centering \large Impasse thérapeutique }
    \begin{itemize}
      \item<1-> L'amélioration des protocoles de polychimiothérapie ne permet plus de gagner significativement en survie.
      \item<2-> Les malades réfractaires ou en rechute sont en impasse thérapeutique. 
      \item[\textbf{$\Rightarrow$}]<3-> Nouvelles approches thérapeutiques sont requises !
      \item[\textbf{$\Rightarrow$}]<4-> Identifier les mécanismes oncogénétiques puis les cibler avec des molécules spécifiques.
      \item[\textbf{$\Rightarrow$}]<5-> Spécifiques des mécanismes cellulaires dérégulées et non plus indistinctement l'ensemble des cellules en cycle.
    \end{itemize}
  \end{alertblock}
\end{frame}
}

\begin{frame}{\emoji{drop-of-blood} Mécanismes physiologiques: Thymopoïèse}
  \begin{columns}[c] 
    % Column 1
    \begin{column}{.5\textwidth}
      \begin{itemize}
        \item<1-> Dans la LAL-T, la transformation maligne survient lors de la thymopoïèse de la cellule d'origine.
        \item<2-> Différenciation des progéniteurs médullaires issus de la SCH $\rightarrow$ LT mûrs.
        \item<3-> Afin de remplir des fonctions d'immunité acquise, le pool de LT produits par la lymphopoïèse T doit acquérir des récepteurs aux antigènes (TCR) capables de réagir uniquement au non-soi.
      \end{itemize}
      \vfill
    \end{column}
    % Column 2    
    \begin{column}{.5\textwidth}
      \begin{center}
        \includegraphics<1-3>[width=\textwidth]{Images/dev_thym.png}
        \includegraphics<4>[width=1.1\textwidth]{Images/Tcr_str.png}
      \end{center}
    \end{column}
  \end{columns}
\end{frame}

\begin{frame}{\emoji{drop-of-blood} Thymopoïèse}
  \begin{itemize}
    \item<1-> Au niveau moléculaire, cette différenciation est orchestrée épigénétiquement, produit une séquence nouvelle d'ADN, unique pour chaque lymphocyte T.
    \item<2-> Suivie par étapes de sélection et de prolifération.
  \end{itemize}
  \centering
    \includegraphics<1>[width=.6\textwidth]{Images/TCRBschema.jpg}
    \includegraphics<2>[width=.6\textwidth]{Images/MaturLt.png}
    \includegraphics<3>[width=.6\textwidth]{Images/AffinityModel.jpg}
\end{frame}

\begin{frame}{\emoji{dna} Altérations génomiques, paysage mutationnel}
  \begin{itemize}
    \item<1-> Les réarrangements subits par le génome des thymocytes sont pourvoyeurs d'erreurs, \alert{instabilité génétique}.
    Entrainent rarement des mutations reponsables de la divergence du thymocyte et de son autonomisation.
    \item<2-> Les \alert{altérations somatiques/acquises} observées dans les génomes des blastes T sont catégorisables en deux groupes:
    \item[]<3->\begin{itemize}
      \item[-]<3-> Les variants de séquence (mutations ponctuelles/SNV)  
      \item[-]<4-> Les variants de structure (SV, translocations, insertions, délétions, in/dels)
    \end{itemize}
  \end{itemize}
\end{frame}

\begin{frame}{\emoji{dna} Altérations génomiques, paysage mutationnel}
  \begin{columns}
    \begin{column}{.6\textwidth}
      \begin{itemize}
        \item<1-> Fonctionnellement:
        \item[]\begin{itemize}
          \item[-]<2->{\footnotesize type 1: Plus ou moins fondatrices (dans la cellule d'origine), modifications \alert{épigénétiques} irréveribles et rigides, 
          schématiquement \alert{l'expression ectopique d'oncogènes de type FdT}, 
          impact fort sur le phénotype cellulaire qui se retrouve \alert{bloqué} dans sa différenciation. 
          En général des SV mais dans beaucoup de cas le mécanisme de la \alert{dérégulation est encore non élucidé}. 
          Ces altérations sont globalement mutuellement exclusives. }
          \item[-]<3->{\footnotesize type 2: Mutations codantes additionnielles (SNV) entraînant des \alert{g-d-f/p-d-f} sur des proto-oncogènes/suppresseurs de tumeurs respectivement.}
        \end{itemize}
      \end{itemize}
    \end{column}
    \begin{column}{.4\textwidth}
      \vspace{1.8cm} 
      \begin{figure}
        \includegraphics<3->[width=\textwidth]{Images/clone.png}
      \end{figure}
    \end{column}
  \end{columns}
  
  \blfootnote{
    \uncover<3->{Nowell, P C. “The clonal evolution of tumor cell populations.” Science (New York, N.Y.) vol. 194,4260 (1976): 23-8. doi:10.1126/science.959840}
  }
  
  % \centering
  %   \includegraphics<1>[width=.36\textwidth]{Images/rtmlpa_circos.pdf}
  %   \includegraphics<2->[width=.8\textwidth]{Images/trd_trl.png}
\end{frame}

\begin{frame}{\emoji{horizontal-traffic-light} Type 1: onco-transcriptome}
  % \begin{itemize}
    % \item 
    Dans les LAL-T on observe un onco-transcriptome avec expression dérégulée et ectopique de quelques FdT.
  % \end{itemize}

  \begin{tikzpicture}
    \node[above right, inner sep=0] (image) at (0,0) {
        \includegraphics[width=\textwidth]{Images/fdt_hm.png}
    };
  \end{tikzpicture}
  \blfootnote{ {\normalsize Données préliminaires RNA-seq N = 260}}
\end{frame}

\begin{frame}{\emoji{horizontal-traffic-light} Type 1 -- \textit{TLX1 TLX3}}
  \begin{itemize}
    \item Dérégulation de \textit{TLX1 TLX3} (FdT homeobox)
    \item 8 - 20 \% des LAL-T
  \end{itemize}
  \begin{tikzpicture}
    \node[above right, inner sep=0] (image) at (0,0) {
        \includegraphics[width=\textwidth]{Images/fdt_hm.png}
    };
    \begin{scope}[
      x={($0.1*(image.south east)$)},
      y={($0.1*(image.north west)$)}]
        % \draw[lightgray,step=1] (image.south west) grid (image.north east);
        % \foreach \x in {0,1,...,10} { \node [below] at (\x,0) {\x}; }
        % \foreach \y in {0,1,...,10} { \node [left] at (0,\y) {\y};}
        \node[circle,text=white,fill=bgturq,opacity=.8,text opacity=1] at (1, 5.5){\small \textit{TLX1}};
        \node[circle,text=white,fill=bgturq,opacity=.8,text opacity=1] at (2.55, 2.8){\small \textit{TLX3}};
    \end{scope}

  \end{tikzpicture}
\end{frame}

\begin{frame}{\emoji{horizontal-traffic-light} Type 1 -- \textit{TLX1 TLX3}}
  \begin{columns}
    \begin{column}{.5\textwidth}
      \begin{itemize}
        \item Translocations
        \item[]\begin{itemize}
          \item[-] t(10;14)(q24;q11) TLX1-TRD 6 \% LAL-T (homeobox ex2)
          \item[-] t(7;10)(q34;q24) TRB-TLX1
          \item[-] t(10;10)(q23;q24) LINC00502-TLX1
        \end{itemize}
      \end{itemize}
    \end{column}
    \begin{column}{.49\textwidth}
      \begin{figure}
        \includegraphics[width=\textwidth]{Images/circos_tlx1.png}
      \end{figure}
    \end{column}
  \end{columns}
\end{frame}

\begin{frame}{\emoji{horizontal-traffic-light} Type 1 -- \textit{TLX1 TLX3}}
  \begin{itemize}
    \item<1-> Modification rigide du transcriptome \Rightarrow{ }bloquage de la différenciation du stade immature au stade cortical pre-\alpha\beta\footnotemark[1]
    \item<2-> Répression de TLX dans ce modèle (shRNA) \Rightarrow{ }différenciation abortive.
  \end{itemize}
  \centering
    \includegraphics<1->[width=.66\textwidth]{Images/ArrestTLX1-3.png}
  \blfootnote{Dadi et al. Cancer Cell. 2012;21(4):563-576}
\end{frame}

\begin{frame}{\emoji{horizontal-traffic-light} Type 1 -- \textit{HOXA}}
  \begin{itemize}
    \item Dérégulation de \textit{HOXA} FdT de la famille HOX
    \item \thicksim$1/4$ des LAL-T.
  \end{itemize}
  \begin{tikzpicture}
    \node[above right, inner sep=0] (image) at (0,0) {
        \includegraphics[width=\textwidth]{Images/fdt_hm.png}
    };
    \begin{scope}[
      x={($0.1*(image.south east)$)},
      y={($0.1*(image.north west)$)}]
        % \draw[lightgray,step=1] (image.south west) grid (image.north east);
        % \foreach \x in {0,1,...,10} { \node [below] at (\x,0) {\x}; }
        % \foreach \y in {0,1,...,10} { \node [left] at (0,\y) {\y};}
        \node[circle,text=white,fill=bgturq,opacity=.8,text opacity=1] at (4.2, 1.5){\small \textit{HOXA}};
    \end{scope}

  \end{tikzpicture}
\end{frame}

\begin{frame}
  \frametitle{SV: Transcrits de fusion}
  {\small
  Dans \thicksim$1/2$ des HOXA+ : transcrits de fusion impliquant \alert{\textit{MLLT10}} ou \alert{\textit{KMT2A}} ainsi que \alert{\textit{SET-NUP214}}\\
  Quelques translocations \textit{TRB-HOXA}\\
  }
  \vfill
  \begin{figure}
    \vspace{.5cm}
    \centering
    \includegraphics<1>[width=.6\textwidth,trim={0 450 300 200},clip]{Images/rtmlpa_fig_1.pdf}
    \includegraphics<2>[width=.85\textwidth,trim={0 0 0 470},clip]{Images/rtmlpa_table_1.pdf}
  \end{figure}
\end{frame}

\begin{frame}{\emoji{horizontal-traffic-light} Type 1 -- \textit{TAL1 LMO1 LMO2}}
  \begin{itemize}
    \item Dérégulation de \textit{TAL1 LMO1 LMO2} FdT HbH, dimère avec E-prot.
    \item \thicksim$1/4$ des LAL-T.
  \end{itemize}
  \begin{tikzpicture}
    \node[above right, inner sep=0] (image) at (0,0) {
        \includegraphics[width=\textwidth]{Images/fdt_hm.png}
    };
    \begin{scope}[
      x={($0.1*(image.south east)$)},
      y={($0.1*(image.north west)$)}]
        \node[circle,text=white,fill=bgturq,opacity=.8,text opacity=1] at (5, 4){\small \textit{LMO2}};
        \node[circle,text=white,fill=bgturq,opacity=.8,text opacity=1] at (8.9, 8){\small \textit{LMO1}};
        \node[circle,text=white,fill=bgturq,opacity=.8,text opacity=1] at (5.55, 6.6){\small \textit{TAL1}};
    \end{scope}
  \end{tikzpicture}
\end{frame}

\begin{frame}{\emoji{horizontal-traffic-light} Type 1 -- \textit{TAL1 LMO1 LMO2}}
  \begin{columns}
    \begin{column}{.5\textwidth}
      \begin{itemize}
        \item<1-> Translocations \textit{TAL1}
        \item[]\begin{itemize}
          \item<1->[-] t(1;14)(p32;q11) TAL1-TRD 1,5 \% (bHLH ex6)
          \item<1->[-] t(1;7)(p32;q34) TAL1-TRB
          \item<1->[-] SIL-TAL1 
        \end{itemize}
        \item<2> Translocations \textit{LMO2}
        \item[]\begin{itemize}
          \item<2>[-] t(11;14)(p13;q11) LMO2-TRD 3.5 \%
          \item<2>[-] del(11)(p12p13) 11p13 LMO2-RAG2 4 \% des cas pédiatriques
        \end{itemize}
      \end{itemize}
    \end{column}
    \begin{column}{.49\textwidth}
      \begin{figure}
        \includegraphics<1>[width=\textwidth]{Images/circos_tal1.png}
        \includegraphics<2>[width=\textwidth]{Images/circos_lmo2.png}
      \end{figure}
    \end{column}
  \end{columns}
\end{frame}

\begin{frame}
  \frametitle{\emoji{round-pushpin}Type 2 -- Mutations ponctuelles}
  Aux mutations de type 1 entraînant la dérégulation du FdT et un blocage de la maturation s'ajoute des mutations codantes :
  \begin{itemize}
    \item[-]soit sélectionnées par l'ensemble des blastes T (lignée)
    \item[-]soit plus ou moins spécifiquement par un sous-type
  \end{itemize}
  \begin{figure}
    \includegraphics[width=.6\textwidth]{Images/CoopLALT.jpg}
  \end{figure}
\end{frame}

\begin{frame}
  \frametitle{\emoji{round-pushpin}Type 2 -- Mutations ponctuelles -- \textit{NOTCH1}}
  La recherche au diagnostic de ces mutations est utile pour établir le \alert{pornostic} au diagnostic.\\
  Les mutations activatrices de \textit{NOTCH1} et perte de fonction de son inhibiteur \textit{FBXW7} délimitent un sous-groupe \alert{plus sensible à la chimiothérapie}\footnotemark[1].
  \begin{figure}
    \includegraphics[width=.4\textwidth]{Images/OS_graall.png}
  \end{figure}
  \footnotetext[1]{Trinquand A et al. J Clin Oncol. 2013;31(34):4333-4342.}
\end{frame}

{\setbeamercolor{background canvas}{bg=bgturq}
\begin{frame}[c]
  \metroset{block=fill}
  \vspace{1cm}
  \begin{alertblock}{\emoji{thinking-face} {\centering \large Limites des connaissances} }
    \begin{itemize}
      \item[] Dans plus d'un tiers des cas, le \alert{mécanisme de dérégulation} du FdT est inconnu.
    \end{itemize}
  \end{alertblock}
\end{frame}
}

\begin{frame}{\emoji{compass} Pistes -- épigénétiques, néo-enhanceurs}
  \begin{itemize}
    \item<1-> La régulation de l'expression des gènes est principalement le résultat de certaines \alert{séquences intergéniques}: promoteurs, enhanceurs, isolateurs...
    \item<2-> Il a été observé dans le génome de certaines cellules tumorales la présence de mutations au niveau de séquences inter-géniques induisant la modification de l'expression normale des gènes: néo-enhanceurs\footnotemark[1].
  \end{itemize}
    \centering
    \includegraphics<2>[width=.7\textwidth]{Images/bradner_a.png}
  \footnotetext[1]{Bradner JE, et al. Cancer. Cell. 2017 Feb 9;168(4):629-643}
\end{frame}

\begin{frame}{\emoji{compass} Pistes -- épigénétiques, exemple de \textit{TAL1}}
  \begin{itemize}
    \item Présence d'une insertion en amont de \textit{TAL1} ce qui entraîne la formation d'un neo-enhancer sur lequel peut se fixer \textit{c-MYB}\footnotemark[1].
    \item Le mebendazole \longrightfootline{ }\textit{c-MYB}
  \end{itemize}
  \begin{center}
    \includegraphics[width=.5\textwidth]{Images/tal_ins.png}
  \end{center}
  \footnotetext[1]{Navarro JM et al. Nat Commun. 2015;6:6094}
\end{frame}

{\setbeamercolor{background canvas}{bg=bgturq}
\begin{frame}[c]
  \metroset{block=fill}
  \vspace{1cm}
  \begin{alertblock}{\centering \large Résumé -- Rationnel}
    \begin{itemize}
      \item<1-> Dans les LAL-T on constate l'\alert{expression ectopique de FdT} empêchant le deroulement physiologique de la thymopoïèse.
      \item<2-> En appliquant les techniques de génétique actuelles, dans plus d'un tiers des cas, le \alert{mécanisme de dérégulation reste inconnu}.
      \item<3-> Il a été montré que des mutations sur des séquences inter-géniques peuvent entraîner la \alert{formation de neo-enhancers}
      et ainsi déréguler en cis des proto-oncogènes (onco-enhancers).
      \item<4-> Cette compréhension nous permet \alert{d'envisager des thérapies ciblées} éventuellement plus efficaces avec moins d'effets secondaires.
    \end{itemize}
  \end{alertblock}
\end{frame}
}

{\setbeamercolor{background canvas}{bg=bgturq}
\begin{frame}[c]
  \metroset{block=fill}
  \vspace{.6cm}
  \begin{alertblock}{\centering \large Hypothèses}
    \begin{itemize}
      \item[A]<1-> Il serait possible par une approche \alert{pan-génique} de trouver de nombreuses \alert{mutations somatiques inter-géniques corrélèes 
      à la dérégulation en cis des gènes adjacents} (corrélation transcriptome RNA-seq, ChIP-seq).
      \item[B]<2-> Il est probable que ces \alert{altérations génétiques soient nécessaires et suffisantes} à la dérégulation en cis de gènes adjacents (expériences fonctionnelles).
      \item[C]<3-> La majorité de ces gènes dérégulés devraient être des oncogènes connus, d'autres pourraint être caractérisé comme des \alert{nouveaux oncogènes} (discovery).
      \item[D]<4-> Ces altérations, pourraients permettre de stratifier les malades en groupes partageant des \alert{pronostics homogènes et distincts}.
      \item[E]<5-> La \alert{caractérisation des mécanismes de dérégulation et des oncogènes} découverts devrait permettre de trouver des vulnérabilités 
      ciblable par un traitement.
      \item[F]<6-> Ce traitement peut se révèler \alert{plus efficace et avec moins d'effets secondaires} que la polychimiothérapie actuellement prescrite.
    \end{itemize}
  \end{alertblock}
\end{frame}
}

\begin{frame}{\emoji{dart} Première année de thèse -- Confirmation de l'hypothèse A}
  \begin{itemize}
    \item<1-> Séquençage, analyse bioinformatique dans un grand nombre de LAL-T.
    \item<2-> Actuellement 260+ RNA-seq / 70+ ChIP-seq réalisées.
    \item<3-> Analyse bio-informatique ChIP H3K27ac et H3K4me3: Yasmina Kermezli et Guillaume Charbonnier.
    \item[]<3-> $\longrightarrow$ Liste de potentiel néo-enhanceur après élimination des polymorphismes.
    \item[]<4-> Insertion dans le locus \textit{HOXA} NC\_000007.14:27192552 (patient KMT2A-).
  \end{itemize}
  \vfill
  \begin{itemize}
    \item<5-> Confirmation des mutations en Sanger/LRS et description du pipeline (en cours).  
  \end{itemize}
\end{frame}


\begin{frame}{\emoji{dart}\emoji{dart} Deuxième année de thèse -- Hypothèses B et C}
  \begin{itemize}
    \item<1-> Edition du génome additive et soustractive (CRISPR/CRISPRi, altérations génétiques nécessaires et suffisantes ).
    \item<2-> Validation biologique de l'activité enhanceur (néo-enhanceur, B) et éventuellement de l'activité oncogène si on trouve des nouveaux oncogènes potentiels (onco-enhanceurs, C)
    \item[] \begin{itemize}
      \item<3-> Pour l'instant pas de nouveaux oncogènes potentiels.
    \end{itemize}
  \end{itemize}
\end{frame}


\begin{frame}{\emoji{dart}\emoji{dart}\emoji{dart} Troisième année de thèse -- Hypothèses E et F}
  \begin{itemize}
   \item Selon les oncogènes identifiés lors des étapes précédentes nous explorerons les possibles interventions pharmacologiques.
   \item Possibilité de test phramacologiques \textit{ex vivo} et \textit{in vivo}. 
  \end{itemize}
\end{frame}

\begin{frame}[standout]
  Questions ?\\
  \vspace*{1.5cm}
  Pour télécharger le pdf de la présentation\emoji{calling}
  \begin{figure}
    \includegraphics[]{Images/qr_code.png}
  \end{figure}

\end{frame}

% \begin{frame}
%   \frametitle{\emoji{floppy-disk} Méthodes > Calling > Lancet}
%   Source code : \url{https://github.com/nygenome/lancet}
%   \vskip 0.2in
%   \lstinputlisting[language=bash, caption={lancet -- bash version}, style=mystyle]{Codes/lancet.txt}
% \end{frame}

\end{document}